Informator uniwersytecki

Czy padaczka idiopatyczna może mieć tło genetyczne?

Padaczka jest przykładem choroby neurologicznej, o której w przestrzeni publicznej mówi się niewiele i wokół której już od starożytności narastało wiele mitów. Dzisiaj wprawdzie nie uważamy, że napady drgawkowe są wynikiem opętania, ale chorzy na padaczkę nadal bywają traktowani przez innych ludzi, a już na pewno przez pracodawców, z dużą rezerwą.

Dobrze kontrolowane napady drgawkowe, a jest tak w 70-75% przypadków, pozwalają jednak na prowadzenie pełnowartościowego życia. Na epilepsję chorował np. Fiodor Dostojewski i Vincent van Gogh, a współcześnie z chorobą zmaga się m.in. Melanie Griffith. Problem stanowi jednak pozostałe 25-30% tak zwanej padaczki lekoopornej, kiedy prawidłowo prowadzona terapia złożona 2-3 lekami nie uwalnia pacjentów od napadów drgawkowych. Dużą, lecz płonną nadzieję pokładano w lekach przeciwpadaczkowych II i III generacji, wprowadzanych na rynek farmaceutyczny stopniowo od lat 90. ubiegłego wieku. Ich stosowanie nie zmniejszyło odsetka lekooporności. Tymczasem jakość życia pacjentów dotkniętych padaczką lekooporną jest mocno ograniczona, zazwyczaj nie są oni w stanie spełniać się zawodowo, społecznie czy rodzinnie. Nic dziwnego, że wciąż poszukuje się przyczyn tego niekorzystnego zjawiska i metod jego przełamania. Jedna z dróg prowadzi do badań genetycznych. Aż do 60% przypadków padaczki ma uwarunkowania genetyczne. Mogą to być wrodzone mutacje monogenowe, mutacje de novo, czy też mutacje warunkujące choroby metaboliczne, których padaczka jest częścią obrazu klinicznego. Jednak nie można wykluczyć, że zmiany epigenetyczne zachodzące w patogenezie drgawek mogą prowadzić do zmiany ekspresji genów kodujących białka strukturalne kanałów jonowych i receptorów biorących udział w utrzymywaniu równowagi między procesami pobudzenia i hamowania w ośrodkowym układzie nerwowym.

W poprzednich badaniach wykazaliśmy, że 14-dniowe podawanie niektórych leków przeciwpadaczkowych u myszy prowadzi do nasilenia lub zmniejszenia ich działania przeciwdrgawkowego oraz niepożądanego (w zakresie zaburzeń koordynacji ruchowej). Zaistniałe zmiany nie zawsze były związane z interakcjami farmakokinetycznymi (zwiększeniem bądź zmniejszeniem stężenia leku w mózgu). Przyjęta przez nas hipoteza zakłada, że przewlekłe podawanie leków przeciwpadaczkowych może prowadzić do zmiany ekspresji genów (i ewentualnie ich produktów białkowych) regulujących procesy pobudzenia i hamowania w neuronach. W realizowanym projekcie promotorskim zbadamy wpływ przewlekłego podawania LTG na zmianę ekspresji wybranych 5 genów w kilku strukturach mózgowych związanych z procesami drgawkowymi (hipokampie, korze czołowej i wzgórzu) oraz w mięśniu sercowym. Ostatnia struktura została wybrana ze względu na intrygujące podobieństwo elektrofizjologii neuronów i kardiomiocytów. Obydwa typy komórek charakteryzują się pobudliwością, generują potencjał czynnościowy, posiadają podobne kanały jonowe w błonie komórkowej. Padaczka i arytmia serca często ze sobą współistnieją, a SUDEP (nagła niespodziewana śmierć w padaczce) jest zazwyczaj poprzedzona poważnymi dysrytmiami, w tym migotaniem serca. Wybrane geny (SCNA1, CACNA1A, GABRA1, GRIN2A oraz GAD1) kodują, kolejno, podjednostki kanału sodowego, wapniowego, receptora GABAA, NMDA oraz dekarboksylazy GABA. Wszystkie wymienione kanały i receptory są istotnie zaangażowane w procesy hamowania i pobudzenia w neuronach i stanowią punkt uchwytu większości znanych leków przeciwpadaczkowych.

Wyniki uzyskane w trakcie realizacji projektu przyczynią się to do rozszerzenia wiedzy na temat mechanizmów powstawania padaczki lekoopornej oraz, być może, przyczyn występowania ciężkich arytmii serca u pacjentów z padaczką. Mogą także stać się kolejnym krokiem w kierunku zindywidualizowanego leczenia padaczki. Zakładamy, że wiedza na temat zmian profilu ekspresji genów pozwoli na przewidywanie stopnia skuteczności danego leku u konkretnego pacjenta.

Na realizację projektu w ramach konkursu Preludium Bis 4, Narodowe Centrum Nauki przyznało środki w wysokości 657 834 zł. Kierownikiem projektu i zarazem promotorem jest Prof. dr hab. med. Kinga Borowicz-Reutt, natomiast doktorantką realizującą projekt, wybraną w ramach otwartego konkursu, jest mgr Julia Czernia.

Prof. dr hab. med. Kinga Borowicz-Reutt
Absolwentka Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, z którym związała swoje życie życiowe. W 2004 r. w wieku 34 lat została profesorem zwyczajnym. Zdobywczyni wielu nagród i stypendiów naukowych. Łączy pracę naukową z pracą kliniczną w zakresie chorób wewnętrznych i diabetologii. Od 2011 r. jest kierownikiem Samodzielnej Pracowni Neuropatofizjologii Doświadczalnej w Katedrze Toksykologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, gdzie realizuje projekty w dziedzinach neurofarmakologii i neuropatofizjologii. W latach 2010-2014 była alternatywnym przedstawicielem RP w European Medicines Agency (EMA) w Londynie. 

 
Doktorantka, mgr Julia Czernia, w 2020 r. uzyskała stopień licencjata z biologii ze specjalizacją mikrobiologia na Uniwersytecie Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie oraz magistra z biotechnologii na Katolickim Uniwersytecie Lubelskim. Ukończyła także szkolenie w zakresie praktycznego zastosowania technik chromatograficznych.