Informator uniwersytecki

Na początku 2025 roku, pani profesor Wojas-Krawczyk została wyróżniona, jako wybitny autor publikujący w czasopiśmie Translational Lung Cancer Research (TLCR). Każdego roku czasopismo TLCR, jako jedno z wiodących wydawnictw z zakresu badań nad rakiem płuca, wyróżnia wybitnych autorów wnoszących istotny wkład w rozwój tej dziedziny nauki. Czasopismo TLCR koncentruje się na publikowaniu najnowszych osiągnięć w badaniach podstawowych i przedklinicznych dotyczących diagnostyki i leczenia raka płuca. Artykuły publikowane w tym czasopiśmie składają się na szerokie spektrum tematów bench and bedside – czyli od badań laboratoryjnych do zastosowania ich wyników w klinice. Czasopismo docenia nowatorstwo opublikowanych artykułów, ich wysokie wskaźniki cytowań oraz to, że prowadzą do wielu nowych spostrzeżeń i dyskusji.

Szeroka diagnostyka czynników predykcyjnych jest kluczowa dla prawidłowego leczenia chorych na raka płuca
Pani profesor Kamila Wojas-Krawczyk została wyróżniona za pracę dotyczącą zdefiniowania mikrośrodowiska nowotworowego w grupie chorych na raka płuca z obecnymi „negatywnymi” czynnikami predykcyjnymi, jakimi są mutacje w genach STK11 lub KEAP1.  Jednym z tematów prac naukowych prowadzonych w Katedrze i Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii jest poszukiwanie skutecznych biomarkerów dla dostępnych w tej chwili schematów leczenia immunoterapią u chorych na raka płuca. Badania koncentrują się zarówno na analizie tkanki nowotworowej pod kątem nieprawidłowości genetycznych, jak i badaniu aktywności układu immunologicznego w momencie zastosowania immunoterapii oraz w trakcie leczenia. Identyfikacja biomarkerów molekularnych pozwala na zastosowanie terapii ukierunkowanych na konkretne zaburzenia genetyczne w komórkach nowotworowych. Najważniejsze biomarkery predykcyjne w niedrobnokomórkowym raku płuca obejmują następujące zaburzenia genetyczne: 1) mutacje w genie EGFR – ich obecność wskazuje na wrażliwość komórek nowotworowych na inhibitory kinazy tyrozynowej pierwszej, drugiej i trzeciej generacji, takie jak np. ozymertynib; 2) rearanżacje w genie ALK i ROS1 - pacjenci z tymi zmianami mogą odnieść korzyści z leczenia inhibitorami ALK, np. alektynibem czy lorlatynibem; 3) mutacje w genie KRAS – szczególnie istotna jest obecność substytucji w kodonie 12 genu KRAS p.Gly12Cys, dla której opracowano inhibitory możliwe do zastosowania w II-giej linii leczenia zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. Biomarkerem kluczowym do zastosowania immunoterapii jest ekspresja białka PD-L1 - określana techniką barwienia immunohistochemicznego, której wynik podawany jest jako odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję tej cząsteczki. Jest to niezmiernie ważne oznaczenie, gdyż w momencie braku wykrycia molekularnych czynników predykcyjnych, poziom ekspresji PD-L1 umożliwia włączenie chorego do leczenia immunoterapią w monoterapii (≥50% komórek nowotworowych) lub do połączenia immunoterapii z chemioterapią lub z immunoterapią o innym punkcie blokowania (<50% komórek nowotworowych PD-L1–pozytywnych). Jednak ekspresja PD-L1 nie jest idealnym biomarkerem. Niestety brak korzyści klinicznej obserwowany jest nawet u chorych z wysoką ekspresją PD-L1. Co więcej, grupa chorych na raka płuca o złym rokowaniu to chorzy z brakiem tej cząsteczki na komórkach nowotworowych. W takiej sytuacji, klinicyści stają przed trudnym wyzwaniem zastosowania odpowiedniego schematu immunoterapii w omawianej grupie chorych.

Komórki nowotworowe wykazują wiele mechanizmów obronnych przed aktywnością układu immunologicznego. Należy pamiętać, że każda mutacja czy nieprawidłowość w komórkach guza ma bezpośredni wpływ na aktywność układu immunologicznego w mikrośrodowisku nowotworowym. Szczegółową analizę tego tematu podjęto w pracy współautorstwa prof. Kamili Wojas-Krawczyk opublikowanej w TLCR. Autorzy skoncentrowali się na trzech zmianach molekularnych mających kluczowy wpływ na aktywność układu immunologicznego chorego, a tym samym na skuteczność immunoterapii: na mutacjach w genach STK11, KEAP1 i KRAS.

Mutacje w genach STK11 (LKB1) i KEAP1 odgrywają istotną rolę w modulacji odpowiedzi na immunoterapię z wykorzystaniem przeciwciał blokujących immunologiczne punkty kontroli u chorych na raka płuca. Mutacje w genie STK11 są związane z opornością na immunoterapię, ponieważ prowadzą do hamowania szlaku MAPK w komórkach nowotworowych, co przekłada się na brak ekspresji białka PD-L1 na komórkach guza oraz na wygaszeniu aktywności przeciwnowotworowej komórek układu immunologicznego. Mutacje w genie STK11 definiowane są jako negatywny czynnik prognostyczny u chorych na raka płuca. Chorzy z mutacjami w genie STK11 wykazują gorszą odpowiedź na leczenie anty-PD-1/PD-L1, co sugeruje, że mogą wymagać alternatywnych strategii terapeutycznych. Mutacje w genie KEAP1, wpływają na regulacje stresu oksydacyjnego i szlak NRF2 oraz przyczyniają się do zwiększonej agresywności nowotworu i mogą prowadzić do słabszej odpowiedzi na immunoterapię. Jednak w niektórych przypadkach zmiany w KEAP1 mogą również sprzyjać immunogennemu mikrośrodowisku, w tym m.in. zwiększać naciekanie guza przez limfocyty CD8-pozytywne czy nasilać ekspresję białka PD-L1 na komórkach nowotworowych.

Mutacje w genie KRAS odgrywają kluczową rolę w kształtowaniu mikrośrodowiska nowotworowego w raku płuca. Powodują one aktywację szlaku RAS/MAPK, będącego „przełącznikiem molekularnym komórki”, prowadząc do wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych, zwiększonej angiogenezy oraz do modulacji odpowiedzi immunologicznej. Nowotwory z mutacjami w genie KRAS często wykazują immunosupresyjne mikrośrodowisko, charakteryzujące się zwiększoną infiltracją makrofagów M2 oraz ekspresją czynników hamujących odpowiedź przeciwnowotworową, w tym białka PD-L1. Może to skutkować skutecznością immunoterapii z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych w guzach z mutacją KRAS. Jednak głównym problemem poruszanym przez autorów pracy jest fakt, że u około 30% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca obserwowane jest współistnienie opisanych mutacji, co diametralnie zmienia obraz mikrośrodowiska nowotworowego. Chorzy ze współistnieniem mutacji w genach KRAS/STK11 czy KRAS/KEAP1 nie odpowiadają na immunoterapię w monoterapii. W tej grupie chorych właściwym postępowaniem jest zastosowanie podwójnej blokady immunologicznej, czyli zablokowanie cząsteczek PD-1 lub PD-L1 oraz cząsteczki CTLA-4 (hamującej immunosupresyjny wpływ limfocytów T regulatorowych) wraz z podaniem krótkich cykli chemioterapii (uwrażliwiającej komórki guza na rozpoznanie przez komórki immunologiczne). Badania kliniczne opisane szeroko w publikacji pani Profesor Kamili Wojas-Krawczyk jasno wskazują, że takie postępowanie terapeutyczne będzie skuteczne w tej trudnej do leczenia grupie chorych z rakiem płuca. Dlatego identyfikacja mutacji STK11 i KEAP1 może mieć kluczowe znaczenie dla personalizacji leczenia za pomocą immunologicznych punktów kontroli u chorych na raka płuca.

Interdyscyplinarna współpraca jako klucz do postępu w leczeniu nowotworów
Zespół naukowy Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii oraz zespół kliniczny złożony z lekarzy onkologów od wielu lat ściśle współpracuje z innymi ośrodkami onkologicznymi w kraju. Owocem tej współpracy są liczne publikacje, w tym jedna – dotycząca poszukiwania nowych biomarkerów skuteczności immunoterapii we krwi obwodowej chorych poddanych takiemu leczeniu. Praca ta została opublikowana również na łamach czasopisma Translational Lung Cancer Research. Wśród współautorów spoza Uniwersytetu Medycznego w Lublinie wymienić należy prof. Macieja Krzakowskiego – konsultanta krajowego w dziedzinie onkologii klinicznej oraz dr hab. n. med. Magdalenę Knetki-Wróblewską z Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, która kierowała pracami nad stworzeniem omawianej pracy. Analizą mikrośrodowiska nowotworowego u chorych na raka płuca oraz stanem układu immunologicznego u chorych poddanych immunoterapii zajmuje się również doktorantka pani profesor Kamili Wojas-Krawczyk – mgr Natalia Krzyżanowska.

Poszukiwanie biomarkerów skuteczności różnych schematów immunoterapii we krwi obwodowej u chorych na raka płuca może przyczynić się do lepszej kontroli efektywności leczenia oraz do szybszego rozpoznania immunologicznych skutków ubocznych leczenia.

Link do pracy o kluczowych mutacjach dla skuteczności immunoterapii: https://tlcr.amegroups.org/article/view/94523/html
Link do pracy o biomarkerach skuteczności immunoterapii we krwi obwodowej: https://tlcr.amegroups.org/article/view/97868
Link do wywiadu z prof. Kamilą Wojas-Krawczyk: https://tlcr.amegroups.org/post/view/interviews-with-outstanding-authors-2025