Informator uniwersytecki

Osiągnięcia badawcze w pigułce
Praca doktorska dotyczy projektowania, syntezy i charakterystyki nowych związków oddziałujących na kluczowe cele farmakologiczne w psychiatrii — receptor dopaminowy D2 oraz receptory serotoninowe 5-HT2A i 5-HT1A. Dorobek publikacyjny autora tworzy spójny cykl: od racjonalnego projektowania, poprzez syntezę chemiczną i screening in vitro, po pierwsze testy behawioralne i ocenę właściwości fizykochemicznych substancji oraz ich parametrów ADMET.

1) Nowe wielocelowe ligandy receptorów D2, 5-HT2A i 5-HT1A (Eur. J. Med. Chem. 2023, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2023)
W dwóch pracach opublikowanych w European Journal of Medicinal Chemistry oraz w Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry przedstawiono projektowanie, syntezę i ocenę właściwości farmakologicznych nowych pochodnych arylopiperazyn o złożonym mechanizmie działania, będących jednocześnie antagonistami receptorów D2 i 5-HT2A oraz agonistami receptora 5-HT1A. Reprezentant otrzymanych serii związków wykazał korzystny profil receptorowy w porównaniu z dostępnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zarówno pod względem balansu aktywności na pożądane cele, jak i niskiej aktywności w stosunku do antycelów związanych z występowaniem działań niepożądanych. Ponadto w badaniach farmakokinetyki in vivo wykazano, że związek przenika barierę krew-mózg, a w testach behawioralnych wykazuje działanie przeciwpsychotyczne.

2) Nowe selektywne niezasadowe antagonisty receptora D2 (Molecules 2023)
W artykule opublikowanym w Molecules opisano projektowanie, syntezę i charakterystykę biologiczną nowej klasy niezasadowych antagonistów receptora D2 o selektywnym profilu receptorowym. Autorzy wykazali, że najbardziej aktywny reprezentant serii obniża hiperaktywność indukowaną amfetaminą oraz skraca czas bezruchu w teście wymuszonego pływania u myszy, co sugeruje jego działanie przeciwpsychotyczne oraz przeciwdepresyjne in vivo.

3) Właściwości fizykochemiczne i stabilność termiczna kandydatów (J. Therm. Anal. Calorim. 2024)
W Journal of Thermal Analysis and Calorimetry oceniono parametry kluczowe dla dalszego rozwoju lekowego. Większość badanych związków była stabilna termicznie powyżej 200°C (jeden do 190°C), wskazując na ich trwałość jako potencjalnych substancji farmaceutycznych. Potwierdzony w teście PAMPA efektywny transport bierny przez błony biologiczne, a także eksperymentalnie wyznaczona lipofilowość (LogD 1,84–2,80) oraz rozpuszczalność (wyższa w 0,01 M HCl niż w PBS) wskazują na dobrą biodostępność po podaniu doustnym i przenikalność bariery krew-mózg badanych związków. Dodatkowo predykcje in silico parametrów ADMET sugerują ich wysoką „drug-likeness” i dobrą przewidywaną absorpcję.

Znaczenie pracy
Panel badań tworzy rzadko spotykany na etapie doktoratu „łańcuch translacyjny”: od projektu → przez syntezę i profilowanie → po wczesną ocenę bezpieczeństwa i własności postaci stałej. Kierunek ten odpowiada współczesnym trendom w psychofarmakologii — poszukiwaniu cząsteczek o precyzyjnym, lecz wielocelowym profilu działania, które mogą złagodzić ograniczenia obecnych terapii schizofrenii (skuteczność i tolerancja).

Na podkreślenie zasługuje interdyscyplinarność i szeroki wachlarz technik badawczych, jakimi autor posługiwał się w swojej pracy doktorskiej – samodzielnie wykonywał syntezę chemiczną, modelowanie molekularne, badania farmakologiczne in vitro (podczas dwóch staży naukowych w Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases Uniwersytetu w Santiago de Compostela) oraz analizy termiczne, a także uczestniczył w wykonaniu badań in vivo. Za powyższe badania dr Piotr Stępnicki otrzymał również nagrodę Prezesa Rady Ministrów za wyróżniającą się rozprawę doktorską, certyfikat Award for the excellence of the doctoral thesis, przyznany przez sieć Paul Ehrlich MedChem Euro-PhD Network, a także był laureatem konkursu w programie START Fundacji na rzecz Nauki Polskiej.